Poruchy metabolizmu železa

Všeobecne:

• železo má schopnosť darovať a prijímať elektróny zmenou formy Fe²⁺ na Fe³⁺ a opačne

• úžitok - uplatnenie ako komponent cytochrómov, kyslík viažúcich molekúl a veľa iných enzýmov 34752szm38xfl8r

• neúžitok - môže poškodzovať tkanivá katalyzovaním premeny hydrogén peroxidu na voľné radikály, ktoré útočia na bunkové membrány, proteíny a DNA

• ióny železa cirkulujú viazané na plazmatický transferín a v bunkách sa uskladňujú vo forme feritínu

Fyziológia transportu železa:

1. Distribúcia železa: zf752s4338xffl

• dospelý človek má normálne 35-45 mg železa na kg hmotnosti

• premenopauzálne ženy majú nižšie zásoby železa vychádzajúc z ich pravidelných strát krvi počas menštruácie

• viac ako 2/3 telesného železa sú zabudované v hemoglobíne zrelých erytrocytov a ich prekurzorov

• uptake erytrocytárneho železa vysoko závisí na receptorom mediovanej endocytóze transferínu viažúceho sa na transferínové receptory

• normálna hodnota výmeny železa v erytrocyte zodpovedá inkorporácii 2x10²⁰ atómov železa za deň => preto je anémia kardinálnym znakom deficitu železa

• transferínový cyklus:

• železom naložený transferín sa viaže na transferínové receptory na povrchu erytrocytových prekurzorov

• komplex je lokalizovaný v clathrin-coated jamkách, ktoré invaginujú do formy špeciálnych endozómov

• protónová pumpa zníži pH vnútri endozómov, čo vedie ku konformačným zmenám proteínov a uvoľneniu železa z transferínu

• prenášač železa DMT1 transportuje železo cez endozómovú membránu do cytoplazmy

• zároveň voľný transferín a jeho receptor sú recyklované späť na povrch bunky, kde každý z nich môže byť použitý v ďalšom cykle prenosu

• v erytrocytových prekurzoroch väčšina železa prechádza do mitochondrie, kde je vbudovávané do protoporfyrínu za vzniku hému

• v non-erytrocytových bunkách je železo prechovávané vo forme feritínu a hemosiderínu

• väčšina zvyšného železa sa nachádza v hepatocytoch a v retikuloendoteliálnych makrofágoch, ktroré spoločne slúžia ako jeho zásobáreň

• pečeň má ako prvá prístup k potravou prijatým živinám a vyplývajúc z toho má možnosť vychytávať množstvo železa, ktoré prekročilo väzbovú kapacitu plazmatického transferínu

• RE makrofágy pohlcujú staré erytrocyty, katabolizujú hemoglobín a uvoľňujú železo pre väzbu na transferín na ďalšie použitie

• tento proces je nepostrádateľný, pretože erytrón samotný má dennú potrebu okolo 20 mg železa, ale len 1 až 2 mg železa vstupuje normálne denne do tela

2. Regulácia absorbcie železa

• regulácia intestinálnej absorbcie železa hrá kľúčovú úlohu, pretože ľudia nemajú fyziologicky metabolickú cestu pre jeho exkréciu

• sliznica gastroduodenálnej junkcie je zodpovedná za absorbciu všetkého železa

• bunky duodenálnych krýpt sú citlivé na potreby organizmu na železo a touto informáciou sú naprogramované pri svojej diferenciácii na absorbujúce enterocyty

• nízke pH žalúdočného obsahu pomáha disociovať prijaté železo, ktroré, aby dosiahlo plazmu, musí prejsť cez apikálnu a bazolaterálnu membránu enterocytu

• redukciu Fe³⁺ formy na Fe²⁺ katalyzuje železo-reduktáza v kefkovom leme, ktrorá spolupracuje s bivalentným kovovým prenášačom DMT1 (Nramp2 alebo DCT1), ktrorý prenáša železo cez apikálnu membránu do bunky protónom-spätým procesom

• DMT1 nie je špecifický len pre železo (aj Mg²⁺, Co²⁺,Cu²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺, Pb²⁺)

• vnútri enterocytu má železo dva možné osudy:

1. môže byť uchované ako feritín

2. môže byť transportované ďalej cez bazolaterálnu membránu

• to nie sú dva vzájomne vymeniteľné procesy a určujúcim faktorom je možno „set point“ absorbcie železa, ktrorý sa nastavuje, keď enterocyt dozrieval z buniek duodenálnych krýpt

• železo, ktoré zostalo vo forme feritínu v enterocyte sa následne vylúči GIT-om pri fyziologickej obmene epitelu

• tento proces reprezentuje dôležitý mechanizmus vylučovania železa

• bazolaterálny enterocytový prenášač nebol zatiaľ definitívne identifikovaný, ale v súčastnosti popisovaný proteín Ireg1 je horúci kandidát

• štúdie ukazujú, že bazolaterálny prenášač vyžaduje akcesórny proteín hephaestin (podobný plazmatickému ceruloplazmínu), ktorému sa pripisuje peroxidázová funkcia

• absorbcia železa v čreve je regulovaná niekoľkými cestami:

1. môže byť modulovaná množstvom železa práve obsiahnutého v strave

• niekoľko dní po prijatí väčšieho množstva železa, absorpčné enterocyty začnú byť rezistentné na prijatie ďalšieho železa

• tento fenomén bol predtým nazývaný ako „mukozálny blok“

• tento blok možno vychádza z akumulácie intracelulárneho železa, čo vedie enterocyt k zisteniu, že jeho „set point“ bol naplnený

• to môže viesť k systematickej deficiencii železa

• ďalšou možnosťou, ako môže byť ovplyvnený, je závislosť na pôžiadavkách tzv. regulátora zásob (celkové zásoby železa v tele)

• treťou možnosťou môže byť erytroidný regulátor - neindetikovaný signál spájajúci stav erytropoézy v kostnej dreni s črevom

2. druhým regulačným systémom je tzv. zásobný regulátor, zodpovedný viac za celkové železo v tele, ako len za množstvo železa prijatého v potrave

• pravdepodobne ovplyvňuje úroveň programovania buniek duodenálnych krýpt v závislosti na saturácii plazmatického transferínu železom

3. tretím regulačným mechanizmom je erytropoetický regulátor

• ovplyvňuje absorpciu železa v závislosti na požiadavkách erytropoézy

• rýchlejšie zvyšuje absorpciu železa v čreve ako zásobný regulátor, čo je logické - väčšina železa je spotrebovaná na erytropoézu

• rozdelenie ochorení podľa toho, či zvyšujú absorpciu železa alebo ju neovplyvňujú

I. Talazémia, kongenitálna dyserytropoetická anémia, sideroblastická anémia

- zvyšujú absorpciu železa z potravy

- erytrocyty sú zničené blízko miesta ich produkcie, teda v kostnej dreni

II. Hereditárna sférocytóza, autoimúnna hemolytická anémia, kosáčikovitá anémia

- neovplyvňujú absorpciu

- erytrocyty sú zničené na periférii

• miesto deštrukcie potvrdzuje pôvod erytropoetického faktora skôr v nezrelších formách buniek ako v cirkulujúcich erytrocytoch

• Ochorenia z nedostatku železa

• deficiencia železa zostáva stále významným zdravotným problémom aj dnes

• 3 % batoliat a 2 až 5 % dospievajúcich dievčat v USA majú dostatočnú deficienciu na to, aby boli anemické

• Anémia z nedostatku železa

• keď sa zásoby železa vyčerpajú, saturácia transferínu sa zníži a na pacientoch sa začnú prejavovať príznaky erytropoézy z deficiencie železa

• prvými biochemickými príznakmi sú zvýšené hladiny voľného protoporfirínu a zinok - protoporfirínu v erytrocytoch

• symptómy vychádzajú z anémie: zčervenanie, únava, znížená tolerancia na záťaž a znížená pracovná schopnosť

• na nervový systém: malým deťom sa môžu vyvinúť vrodené abnormality, u detí i u dospelých poznáme Pica syndróm - bizarné správanie charakteristické nevhodnou spotrebou nenutritívnych substancii, ktoré sa stratí po liečbe železom

• rizikovou skupinou sú: dospievajúce deti a ženy pred menopauzou

• súhrn príčin:

NEADEKVáTNA ABSORPCIA

- znížená dostupnosť

- antacidová terapia alebo vysoké gastrické pH

- dietárny exces otrubami, tanínom alebo škrobom

- kompetícia inými kovmi (napr. meď, olovo)

- strata alebo dysfunkcia absorpčných enterocytov

- resekcia čreva

- celiakálna sprue

- zápalové ochorenie čreva

- defekty enterocytov

ZVÝŠENÉ STRATY

- gastrointestinálne krvné straty

- epistaxis

- varixy

- gastritída

- ulcerácie, tumory

- Meckelove divertikulum

- parazitózy

- mlieková enteropátia

- vaskulárne malformácie

- zápalové ochorenia čriev

- divertikulózy, hemoroidy

• Liečba: od 19. storočia používané soli železa, potrebné je ich užívať niekoľko mesiacov

- niektorí pacienti môžu mať problémy s toleranciou, lebo môžu spôsobiť gastrointestinálne problémy

- u malých detí podávané tekuté roztoky môžu spôsobiť špinavé škvrny na zuboch

- tieto problémy môžeme obísť podávaním železo - polysacharidových preparátov

- normálne narodené deti majú zásobu železa 75 mg na kilogram

- predčasne narodené deti, deti matiek s diabetes mellitus a deti menej vyvinutejšie ako im prináleží ich gestačnému veku majú menšie zásoby

- u detí sa rýchlejšie vyčerpajú zasoby, preto je vhodné ich dopaňať 4 - 12 mg železa na liter

- najprirodzenejšou formou dopaňania železa stále zostáva materské mlieko

- pacienti netolerujúci orálnu liečbu majú možnosť intravenóznej aplikácie dextranu železa (odporúča sa 2 ml - 100 mg - za deň)

• Anémia ako dôsledok chronického zápalu

- problém nastáva v porušení jedného z krokov v cykle železa v organizme

- makrofágy RES sú preplnené železom, ale defekt je v jeho uvoľnení z týchto buniek, prípadne v naviazaní na transferín

- na rozdiel od predchádzajúcej anémie nie sú zvýšené hladiny sérového transferínového receptora

- patofyziológia nie je ešte dokonale preskúmaná, ale ako sa zdá, problémom je cytokínmi sprostredkovaná obrana proti patogénom, ktorá efektívne vedie k odopreniu železa mikróbom ako aj prekurzorom erytrocytov

- mierna anémia je menším zlom ako prepuknutie infekcie

- liečba spočíva v podchytení infekcie

• ochorenia z nadbytku železa

- poznáme dva druhy prebiehu tohto stavu

1. erytropoéza je normálna, ale plamatické železo prevyšuje väzobnú kapacitu transferínu, železo sa ukladá v parenchymatických bunkách - pečene, srdca a podskupiny endokrinných tkanív

2. zvýšené železo je výsledkom zvýšeného katabolizmu erytrocytov, železo sa najskôr ukladá v makrofágoch RES a až neskôr v parench. bunkách

- parenchymatózna depozícia je nebezpečnejšia, lebo vedie ku fibróze a deštrukcii tkaniva

• Hereditárna hemochromatóza

- najrozšírnejšia monoalelická genetická choroba u ľudí s bielou farbou kože

- mnohé bunky obsahujú na svojom povrchu HFE mikroglobulín s receptorom pre transferin (dodnes nie je známe ako reguluje absorbciu železa)

- mutácia C282Y mení konformáciu HFE mikroglobulín, čo zapričini hematochromatózu

- klinické príznaky majú heterozigoti aj homozygoti

- na spustení sa zúčastňujú aj enviromentalne faktory (homozygot s mutáciou C282Y nemusí mať klinické príznaky hemachromatózy)

- pacienti absorbujú dvakrát viac Fe zo stravy ako zdraví

- klinické príznaky sa objavujú až v dospelosti (sérový transferin je obsadený na 50% u premenopauzalných žien a na 60% mužov a pomenopauzalnych žien)

- Fe sa ukladá v parenchymových bunkách pečene, srdca, pankreasu, hypofýzy.....,

čo ma za následok vznik únavy, arthalgie, erektilnej disfunkcie neskôr hepatomegálie, cirhózy, hepatocelulárneho karcinómu, kardiomiopátie s perikarditídou a s arytmiami, ďalej sa pridružuju endokrinopátie ako DM, hypopituarizmus, hypogonadizmus a hypoparatyreidóza.

- pacienti sú náchylný infekciám ( Vibrio Vulnificus, Listeria Monocytogenes....)

- diagnóza sa určuje pomocou pečenovej biopsie( Fe prekračuje 80 micromol na gram pečene), kvantitatívnej flebotómie a genet. skríningom

- liečba sa uskutočňuje pomocou flebotómie (každých 450 až 500 ml obssahuje 200 až 250 mg Fe) jeden odber každý týždeň pokiaľ nedosiahneme strednú hypoferitémiu,potom vykonávame flebotómiu počas roka podľa potreby, liečba môže upraviť niektoré príznaky ale nezvratné deje ako cirhóza už zvrátiť nedokáže

- doplnkom k liečbe je aj zmena stravovacích návykov(znížiť príjem mäsa , vit. C, alkoholu ..)

• Hemochromatóza bez príznakov mutácie v HFE

-podobné ochorenie ako predchádzajúce avšak mutácia sa nachádza na inom mieste ako v HFE a ani nie je vyznačená v HLA systéme tak ako je vyznačená mutácia HFE génu

• African iron overloud

- je dôsledok zvýšeného vychytávania Fe z potravy, zvlášť u tých afričanov ktorý pijú pivo varené v negalvanizovaných oceľových sudoch

- ochorenie je genetické a prejavuje sa u heterozigotov ale hlavne u homozigotov

- mutácia sa nenachádza v HFE gene a taktiež nieje vyznačená v HLA lokuse

- ochorenie je podobné transfuznej sideróze, Fe je vychytávané predovšetkým Kupfferovými bunkami a hepatocytmi a spôsobuje defekt v recyklácii erytroidného železa

- vyskytuje sa u nej cirhóza menej kardiomyopatia

- sérový feritin stúpa, ale sérový transferin nezodpovedá hladine Fe v krvi

- gény pre toto ochorenie neboli ešte identyfikované

• Juvenilná hemochromatóza

- ochorenie je podobné heriditárnej hemochromatóze ale prebieha omnoho rýchlejšie

- ochorenie bolo opísané zvlášť v niektorých Talianských rodinách

- častejšie sa tu nachádzajú kardiomyopátie a endokrynopátie ako poruchy pečene

- genetický podklad choroby nieje známy

• Novorodenecká hemochromatóza

- charakterizované je masívnym ukladaním Fe do pečene, myokardu a pankreasu

- nie je známe či ukladanie Fe do pečene je primárnym alebo sekundárnym problémom, taktiež tu nebol popísaný patomechanizmus vzniku tohto ochorenia

- nie je známe, či je táto choroba dedičná, pretože nebola definovaná dostatočná dedičná vzorka na ktorej by sa to dalo zistiť

• Aceruloplazminémia

- ceruloplazmín má feroxidázovú aktivitu, ktorá uvoľňuje Fe viazané v bunkách

- pacienti so zníženou hladinou cerulopasmínu majú nahromadené Fe v neurálnych a glialných bunkách mozgu, v hepatocytoch a v pankrease, čo spôsobuje cerebelárnu ataxiu, demenciu, DM, extrapiramidové príznaky ...

- agresívna chelácia deferoxaminom zastaví progresiu ochorenia, taktiež liečba plazmou alebo koncetrátom ceruloplazmínu je tiež efektívna

- flebotómia je kontraproduktívna, lebo zhoršuje recykláciu Fe pre erytrocyty a problém Fe nahromadeného v bunkách nerieši

• Transfúzna sideróza

- vzniká pri dlhodobej liečbe nezvládnutelnej anémie, thalazémie, kosáčikovej anémie, rakoviny a ochorení kostnej drene

- Fe pochádza z rozpadnutých erytrocytov a je vychytávané predovšetkým ret.endotel. systémom a neskôr parenchýmovými bunkami hlavne srdcom, čo vedie ku kardyomyopátii a neskôr i k ďalším poškodeniam

- flebotómia ako liečba je kontraindikovaná pre základné ochorenia

- liečba sa uskutočňuje cheláciou deferoxaminom

Záver: Nedostatok železa je ešte aj v súčastnosti stále celosvetovým problémom. Poruchám metabolizmu železa sa nevenuje dostatočná pozornosť, hoci choroby s nimi spojené patria medzi najčastejšie populačné ochorenia.c